中新網北京3月10日電 (記者 孫自法)嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR T細胞療法)被譽為白血病治療領域中的里程碑式突破，但因長期面臨復發、耐藥及療效衰減等臨床難題而一直備受關注。

　　創新策略顯著提升療效

　　記者從中國科學院過程工程研究所(過程工程所)獲悉，中國科學家團隊最近創新提出一種兼具“細胞連接”和“靶向遞送”雙重功能的連接子策略，并創制被形象稱為特制“雙面膠”的“鐵蛋白團簇細胞連接子”(FACE)新劑型，在實驗室階段實現了對白血病CAR T細胞治療與化療的高效聯合。

　　這項白血病治療基礎研究領域的突破性進展，由中國科學院過程工程所生物藥制備與遞送全國重點實驗室主任魏煒研究員、中國科學院院士馬光輝團隊與相關醫院合作者共同完成，研究論文于北京時間3月10日凌晨在國際學術期刊《細胞》(Cell)發表。

　　基于創新策略，研究團隊通過精準“粘合”CAR T細胞與白血病細胞，大幅增強CAR T細胞對白血病細胞的識別與殺傷能力，同時可將多種臨床化療藥物直接遞送至白血病細胞，從而實現CAR T細胞治療與化療的高效聯合。

　　該創新策略無需基因改造，具有制備簡單、“即插即用”的優勢，可適用于不同類型白血病及相應靶點的CAR T細胞。通過多種復發難治白血病小鼠模型的體內實驗和大量患者來源細胞的體外實驗驗證，均表現出顯著的療效提升。

　　創制出“雙面膠”新劑型

　　研究團隊介紹說，臨床數據顯示，目前仍有超過50%的患者在接受CAR T細胞療法治療后出現復發，主要原因之一是白血病細胞的抗原在治療壓力下表達降低，進而產生免疫逃逸。以往研究中，為增強CAR T細胞對白血病細胞的識別能力，研究人員需要通過基因改造對CAR結構進行重新設計或更換靶點，研發周期長、成本高、流程復雜。

　　面對這些挑戰，中國科學院過程工程所團隊與南方醫科大學珠江醫院、中國醫學科學院血液病醫院合作開展大量臨床樣本分析，發現不同類型及病程階段的白血病細胞及相應靶點的同源CAR T細胞均特異性高表達CD71蛋白。基于此，研究團隊通過精準調控溶劑環境和組裝條件，誘導CD71天然配體鐵蛋白進行有序自組裝，創制出FACE新劑型。

　　FACE就像是特制的“雙面膠”：在CAR T體外培養過程中，FACE通過結合CD71，穩固地“粘”在CAR T細胞表面；進入體內后，FACE的另一端則牢牢“抓住”白血病細胞表面的CD71，以此促進CAR T細胞對白血病細胞的識別和殺傷，提升CAR T細胞的抗原敏感性。

　　研究團隊在正常抗原水平的白血病患者來源異種移植(PDX)小鼠模型中發現，僅需傳統CAR T細胞1/5的治療劑量，FACE-CAR T細胞即可達到同樣的療效，同時還能顯著降低細胞因子釋放綜合征等副作用風險。而在白血病細胞表面抗原密度降至正常值10%以下時，傳統CAR T細胞已基本失效，難以遏制白血病進程，但FACE-CAR T細胞仍能有效識別并清除體內白血病細胞，PDX小鼠生存率達100%。

　　臨床轉化展現多重優勢

　　在本項研究中，研究團隊還巧妙利用鐵蛋白的籠型結構，創制了載藥細胞連接子FACED。他們將三氧化二砷、長春新堿、柔紅霉素、阿糖胞苷等多種臨床化療藥物裝載進FACE中直接遞送到白血病細胞，開展CAR T細胞治療和化療的高效聯合實驗。

　　結果顯示，FACED-CAR T細胞能夠有效治療初始負荷高達40%且抗原低表達白血病PDX小鼠模型。此外，FACED-CAR T細胞不僅能增強對低表達抗原白血病細胞的殺傷，還能高效清除體內抗原陰性的“逃逸”白血病細胞，有望克服CAR T細胞治療過程中由于抗原表達缺失導致的白血病復發。

　　在臨床轉化潛力方面，創新劑型FACE也展現出安全性高、操作簡便、驗證充分、可預測性等多重優勢。

　　安全性上，FACE由人體內源成分鐵蛋白和FDA批準材料聚乙二醇組成，生物相容性好；操作上，30分鐘共孵育即可錨定于CAR T細胞表面；驗證上，通過使用20余種高度貼近臨床的白血病PDX模型及人源化模型和超過250例臨床樣本，系統評估臨床前安全性和療效，為臨床轉化奠定基礎。

　　可預測性上，研究團隊構建首個FACE體系增效數據庫和預測模型，覆蓋多種白血病亞型、不同病程階段以及復發耐藥場景，預測平均誤差僅1.4%，為未來患者篩選和治療方案制定提供了便捷的預測工具。

　　據悉，中國科學院過程工程所魏煒研究員和馬光輝院士團隊近年來創制出一系列仿生遞送新劑型，在動物模型上成功用于腫瘤、傳染病和炎癥性疾病的防治，其中6個劑型已通過醫院倫理批準進入個體化臨床研究。(完)